Стать участником НАОМ
Неоадъювантная терапия тройного негативного рака молочной железы
Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) характеризуется высокой чувствительностью к химиотерапии, агрессивным течением и высокой частотой рецидивов в первые годы после радикального лечения
Основой современной неоадъюватной терапии ТН РМЖ являются последовательное назначение антрациклин- и таксансодержащих схем. Частота полной патоморфологической регрессии (пПР) при этом подходе достигает 20,6% — 48%. Достижение пПР является основным фактором, влияющим на риск рецидива ТН РМЖ [1]. (Рисунок 1).
Вопрос о том, транслируется ли повышение частоты пПР при добавлении карбоплатина в увеличение выживаемости, оставался открытым до 2018г.
В исследовании GeparSixto было показано увеличение частоты пПР с 36,9% до 53,2% и БРВ с 76,1% до 85,8% (ОР 0,56, p=0,035), но не ОВ.
В работе CALGB 40603 – частота пПР увеличилась с 41 % до 54%, но не БРВ (76% и 71% соответственно (ОР 0,84, p=0,36)).
Возможно, это связано с различными режимами введения карбоплатина (еженедельный в GeparSixto и трехнедельный AUC6 в CALGB 40603) или отсутствием алкилирующего агента (циклофосфана) в GeparSixto.
В 2018г. были представлены результаты исследования BrighTNess. Исследование было посвящено изучению добавления PARP ингибитора велипариба к стандартным режимам НАПХТ при ТНРМЖ.
634 пациента были рандомизированы в 3 лечебные группы:
- Паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно + карбоплатин AUC6 1 раз в 3 недели + велипариб 50 мг 2 раза в день ежедневно ➔ 4 куса AC 1 раз в 2 или 3 недели
- Паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно + плацебо /карбоплатин 1 раз в 3 недели + плацебо /велипариб ➔ 4 куса AC 1 раз в 2 или 3 недели
- Паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно + карбоплатин AUC6 1 раз в 3 недели + плацебо /велипариб ➔ 4 куса AC 1 раз в 2 или 3 недели
Пациенты били стратифицированы в лечебные группы в зависимости от статуса лимфатический узлов, наличия мутаций в генах BRCA и планируемого режима введения AC.
BrighTNess
Показано:
Добавление велипариба А+Т+С не приводит к увеличению частоты пПР.
Продемонстрировано преимущество от добавления карбоплатина к антрациклин- и таксан-содержащей ХТ как в частоте достижения пПР, так и 4,5 летней ВБР с 68,5% до 79,3% (ОР 0,57, p=0,02) (рисунки 2 и 3).
Низкая эффективность велипариба, возможно, связана его низкой аффинностью к PARP, неспособностью синхронно нарушать работу двух систем репарации и инициировать синтетическую летальность.
Поданализ с включением только пациенток с мутациями в генах BRCA1 и 2 не продемонстрировал преимущества от добавления велипариба.
Надежды на велипариб не оправдались, но исследование подчеркнуло целесообразность добавления карбоплатина к паклитакселу.
Попытки улучшения результатов неоадъювантного лечения привели к активному изучению иммунотерапии ТН РМЖ. В 2022г. опубликованы результаты первого позитивного исследования KEYNOTE-522, в котором изучалась целесообразность добавление пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии на основе карбоплатина с пациклитакселом с последующим доксорубицином/эпирубицином с циклофосфамидом при ТНРМЖ.
KEYNOTE-552
1174 пациента были рандомизированы в две лечебные группы (2:1):
- n=784 Блок 1 пембролизумаб 200 мг 1 раз в 3 недели в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 1 раз в 7 дней (12 введений) и карбоплатином AUC5 1 раз в 3 недели (4 введения)/карбоплатином AUC1,5 1 раз в 7 дней (12 введений). Блок 2 пембролизумаб 200 мг в комбинации с доксорубицином 60 мг/м2/эпирубицином 90 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.
- n=389 Блок 1 плацебо в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 1 раз в 7 дней (12 введений) и карбоплатином AUC5 1 раз в 3 недели (4 введения) /карбоплатином AUC1,5 1 раз в 7 дней (12 введений). Блок 2 плацебо в комбинации с доксорубицином 60 мг/м2/эпирубицином 90 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.
- Не зависимо от достигнутого лечебного патоморфоза, после выполнения хирургического лечения, пациенты получали пембролизумаб 200 мг или плацебо 1 раз в 3 недели до 9 циклов
Добавление пембролизумаба к химиотерапии позволило увеличить частоту достижения пПР с 51,2% до 64,8% (p=0,00055) независимо от PDL-статуса
- при PD-L1 позитивном ТНРМЖ — с 68,9% до 54,9%;
- при PD-L1 негативном – с 45,3% до 30,3%;
- Максимальное преимущество от назначения пембролизумаба в достижении пПР отмечено у пациентов моложе 65 лет (54,0% и 66,2%), с метастазами в лимфатических узлах (44,1% и 64,8%), T1/2 (56,4% и 70,2%) и ECOG 0 (49,1% и 65,5%).
При медиане длительности наблюдения в 39,1 мес:
36-месячная БРВ составила 84,5% в группе с пембролизумабом и 76,8% в группе только химиотерапии (ОР =0,63; 95% ДИ 0,48-0,82, p< 0,001) (Рисунок 4).
На основании полученных данных 28 февраля 2022г. ASCO внесла изменения в клинические рекомендации посвященные НАПХТ при ТН РМЖ:
Для пациентов с T1cN1-2 или T2-4N0 (стадия II или III) при ТНРМЖ, рекомендуется применение пембролизумаба (200 мг один раз в 3 недели или 400 мг один раз в 6 недель) в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной терапии пембролизумабом после операции.
Источники:
- Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer
- Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384:164-172, 2014 Crossref, Medline, Google Schola
- Jonathan H Shepherd, Karla Ballman, Mei-Yin C Polley et al.CALGB 40603 (Alliance): Long-Term Outcomes and Genomic Correlates of Response and Survival After Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Carboplatin and Bevacizumab in Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2022 Apr 20;40(12):1323-1334. doi: 10.1200/JCO.21.01506. Epub 2022 Jan 19.
- Gunter von Minckwitz, Andreas Schneeweiss, Sibylle Loibl et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70160-3. Epub 2014 Apr 30.
- Loibl S, Sikov WM, Huober J, et al: Event-free survival, overall survival, and safety of adding veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer after ≥ 4 years of follow-up: BrighTNess, a randomized phase 3 trial. ESMO Congress 2021. Abstract 1190. Presented September 17, 2021.
- Pivotal phase 3 Data for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) Published in the New England Journal of Medicine. News Release. Merck; February 09, 2022. Accessed February 10, 2022. https://bit.ly/3sqSQbk