Новости персонализированной терапии

Персонализированное лечение представляет собой выбор терапии, основанный на молекулярно-генетических нарушениях, выявленных у данного пациента, вне зависимости от гистологического варианта опухоли. На сегодняшний день следующие маркеры получили одобрение FDA для назначения персонализированной терапии: MSI-H- статус опухоли (пембролизумаб), TMB≥ 10 мутаций/мегабазу (пембролизумаб), наличие транслокации генов NTRK 1-3 (энтректиниб, ларотректиниб). Однако, за последние несколько лет появились новые препараты, показавшие свою высокую эффективность при выявлении генетических альтераций в генах FGFR1-4 (эрдафитиниб), RET (селперкатиниб, пралсетиниб). В данной публикации описаны перспективы назначения данных препаратов при метастатическом раке молочной железы.

Транслокация генов NTRK1-3

Транслокации генов NTRK1-3 наиболее часто встречаются при раке щитовидной железы, слюнных желез и аденокарциноме легкого. По данным крупного ретроспективного анализа частота выявления транслокаций в генах NTRK1-3 при злокачественных опухолях молочной железы составила 0,13% (N= 16/12214). У 9 из 16 пациенток был инвазивный рак неспецифичного типа, у 2 — дольковый, у 3 — секреторный рак и по 1 случаю ангиосаркомы и метаплатического рака (1). Рецепторный статус был известен для 9 пациенток, из которых 6 имели (66,67%) люминальный HER2-негативный подтип опухоли, 3 (33,33%) — тройной негативный, ни одного случая транслокации NTRK1-3 при HER2-позитивном раке зафиксировано не было. Транслокация NTRK1 с различными генами-партнерами выявлена у 10 пациентов, а NTRK3 у 6 (все случаи приходились на транслокацию ETV6-NTRK3).

Наиболее часто транслокации в генах NTRK1-3 встречаются при секреторной карциноме молочной железы ≈90% (2), типичным генетическим нарушением при этом гистологическом варианте является транслокация ETV6-NTRK3 (7 из 11 описанных случаев), что определяет необходимость диагностики наличия транслокаций в генах NTRK1-3 у всех пациентов с данным гистологическим вариантом метастатического РМЖ. Можно предложить  следующий алгоритм проведения исследования у данных пациентов: иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с pan-NTRK. При положительном результате ИГХ — FISH на наличие транслокации NTRK3 или ОТ-ПЦР на наличие транслокации ETV6-NTRK3. При положительном результате ИГХ и отрицательном результате FISH/ОТ-ПЦР — рассмотреть выполнение NGS. Тестирование пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы на наличие транслокации генов NTRK1-3 нецелесообразно.

Ларотректиниб — высокоселективный ингибитор TRK, одобренный для лечения злокачественных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов с наличием транслокации генов NTRK1-3 вне зависимости от гистотипа. Объединенный анализ исследований NCT02122913, NCT02576431 и NCT02637687 включил 116 взрослых пациентов, 78% из них получили как минимум 1 линию системной терапии, а 68% ≥2 линий системной терапии (3) по поводу метастатического рака различных локализаций. Объективный ответ был зарегистрирован у 71% пациентов в общей популяции (в том числе 10% полных ответов) и у 71 % (N=10/14) в подгруппе с метастазами в головном мозге. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,9 месяцев, медиана общей выживаемости не была достигнута. Опубликован опыт применения ларотректиниба в лечении метастатического и местнораспространенного рака молочной железы с транслокацией генов NTRK1-3 (4). В исследование включено 6 пациентов, 3 из которых с секреторной карциномой, 2 — с тройным негативным и 1 — с люминальным HER2-негативным подтипом опухоли. Объективный ответ был зарегистрирован у 83% (N=5/6) пациенток, 1 пациентка с люминальным HER2-негативным раком имела прогрессирование на фоне терапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,1 мес., медиана общей выживаемости не была достигнута.

Энтректиниб — высокоселективный ингибитор ROS1 и TRK, одобренный для лечения злокачественных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов с наличием транслокации генов NTRK1-3 вне зависимости от гистотипа на основании результатов исследований ALKA-372-001, STARTRK-1 и STARTRK-2. Опубликованы результаты работы по изучению эффективности энтректиниба у пациентов с метастатическими или местнораспространенными злокачественными опухолями с транслокацией в генах NTRK1-3, включившей 74 пациента, в том числе 6 случаев рака молочной железы (1). Объективный ответ наблюдался в 63,5% случаев. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 11,2 мес. и 23,9 мес. соответственно. В подгруппе больных раком молочной железы объективный ответ был достигнут у всех пациентов (100%, N=6/6), а медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 10,1 и 23,9 месяцев соответственно.

Альтерации генов FGFR1-4

Альтерации генов FGFR1-4 встречаются при различных злокачественных опухолях, наиболее часто при уротелиальном раке, холангиокарциноме. При раке молочной железы альтерации генов FGFR1-4 встречаются в 10,1% случаях, мутации в 1,5% и транслокации в 0,72%. При раке молочной железы наиболее часто альтерации в генах FGFR выявлены при люминальном подтипе (14,4%), наиболее редко — при HER2+ подтипе (7,7%) [5].  У пациенток с транслокациями FGFR также диагностировались мутации в следующих генах: TP53 (51.5%),  FGF3/4/19 (32.9 -34.4%), PIK3CA (30.7%),  MYC (29.6%), ESR1 (17.2%) и  PTEN (10.6%) [5].

Эрдафитиниб- пероральный высокоселективный pan-FGFR ингибитор, одобренный для терапии взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим FGFR-положительным раком мочевого пузыря, после прогрессирования на фоне платиносодержащей химиотерапии.  На ASCO 2022 были представлены результаты исследования RAGNAR по изучению эффективности эрдафитиниба в терапии различных метастатических злокачественных опухолей с транслокациями или мутациями в генах FGFR1-4 (6). В исследование было включено 178 пациентов, в том числе 14 рака молочной железы. Объективный ответ был зарегистрирован в 26,4% случаев, достоверных различий в подгруппах с наличием мутаций в генах FGFR1-4 или транслокаций не было- 26,8 и 27% соответственно. У 66,3% пациентов наблюдалось уменьшение размеров суммы таргетных очагов. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 5,2 и 10,9 месяцев соответственно. При раке молочной железы частота объективного ответа составила 42,9% (6/14).

Транслокации гена RET

Транслокации гена RET наиболее часто встречаются при раке щитовидной железы, аденокарциноме легкого, раке поджелудочной железы, а также в 0,17% (16/9693) случаев рака молочной железы, в основном при ER- подтипах (12/16, 75%) [7].

Опубликованы результаты исследования 1/2 фазы ARROW по изучению эффективности селективного ингибитора RET- пралксетиниба в терапии различных злокачественных опухолей с транслокацией RET (8). В исследование включено 23 пациента, медиана линий предшествующей терапии составила 2 (1-9). Объективный ответ зарегистрирован у 57% (13% полных ответов), уменьшение размеров таргетных очагов наблюдалось у 91% пациентов. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 7,4 и 13,6 месяцев соответственно.

Другим селективным низкомолекулярным ингибитором RET является селперкатиниб. В исследовании 1/2 фазы LIBRETTO-001 изучалась эффективность данного препарата в терапии метастатических или местнораспространенных злокачественных опухолей с транслокацией RET, исключая рак легкого и щитовидной железы (9). В исследование было включено 45 пациентов, большая часть (58%) с злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта. Объективный ответ наблюдался у 43,9% (18 из 41 оцененных пациентов). Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 13,2 и 18 месяцев. Также опубликован случай полного ответа на селперкатиниб при метастатическом люминальном HER2-негативном раке молочной железы, ассоциированном с транслокацией RET, продолжительностью >10 месяцев (10).

Таким образом, персонализированная терапия претерпевает стремительные изменения, с каждым годом появляются новые группы таргетных препаратов. На данный момент мы далеки от возможности назначения персонализированной терапии каждому пациенту. Однако, у небольшой части пациентов удается достичь впечатляющих результатов лечения.

Список литературы:

1. Lu J, Blakely C, Le Tourneau et al. Abstract PS11-28: Efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive (NTRK-fp) breast cancer. Cancer Res (2021) 81 (4_Supplement): PS11-28.
2. Maund SL, Sokol ES, Ang Houle A et al. NTRK gene fusions are detected in both secretory and non-secretory breast cancers. Pathol Int. 2022 Mar;72(3):187-192.
3. Drilon A, Farago A,  Tan D. et al. Activity and safety of larotrectinib in adult patients with TRK fusion cancer: An expanded data set. Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, 3610-3610
4. Rosen E., Italiano A., Juric D. et al. Abstract PS11-06: Efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion breast cancer. Cancer Res (2021) 81 (4_Supplement): PS11-06.
5. Giridhar K., Sokol E., Vedell P. et al. Abstract P3-08-02: The frequency and somatic mutation landscape of Fibroblast growth factor receptor (FGFR) alterations in breast cancer. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P3-08-02.
6. Loriot Y., Schuler M., Iyer G. et al. Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumors with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in RAGNAR: Interim analysis (IA) results. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 3007-3007.
7. Paratala B., Chung J., Williams C. et al. RET rearrangements are actionable alterations in breast cancer. Nature Communication 9, 2018.
8. Subbiah V., Cassier P., Siena S. et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nature Medicine 28, 2022.
9. Stenger M. Selpercatinib in RET Fusion–Positive Solid Tumors Other Than Lung or Thyroid Malignancies. The ASCO post 2022.
10. Watanabe S., Takeda M., Otani T. et al. Complete Response to Selective RET Inhibition With Selpercatinib (LOXO-292) in a Patient With RET Fusion–Positive Breast Cancer. JCO Precision Oncology no. 5 (2021) 103-106.

Автор

Врач-онколог отделения химиотерапии № 1 НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина,

Жуликов Ярослав Андреевич

Врач-ординатор отделения химиотерапии № 1 НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина,

Дружинина Диана Ильясовна