Персонализированное лечение представляет собой выбор терапии, основанный на молекулярно-генетических нарушениях, выявленных у данного пациента, вне зависимости от гистологического варианта опухоли. На сегодняшний день следующие маркеры получили одобрение FDA для назначения персонализированной терапии: MSI-H- статус опухоли (пембролизумаб), TMB≥ 10 мутаций/мегабазу (пембролизумаб), наличие транслокации генов NTRK 1-3 (энтректиниб, ларотректиниб). Однако, за последние несколько лет появились новые препараты, показавшие свою высокую эффективность при выявлении генетических альтераций в генах FGFR1-4 (эрдафитиниб), RET (селперкатиниб, пралсетиниб). В данной публикации описаны перспективы назначения данных препаратов при метастатическом раке молочной железы.
Транслокации генов NTRK1-3 наиболее часто встречаются при раке щитовидной железы, слюнных желез и аденокарциноме легкого. По данным крупного ретроспективного анализа частота выявления транслокаций в генах NTRK1-3 при злокачественных опухолях молочной железы составила 0,13% (N= 16/12214). У 9 из 16 пациенток был инвазивный рак неспецифичного типа, у 2 — дольковый, у 3 — секреторный рак и по 1 случаю ангиосаркомы и метаплатического рака (1). Рецепторный статус был известен для 9 пациенток, из которых 6 имели (66,67%) люминальный HER2-негативный подтип опухоли, 3 (33,33%) — тройной негативный, ни одного случая транслокации NTRK1-3 при HER2-позитивном раке зафиксировано не было. Транслокация NTRK1 с различными генами-партнерами выявлена у 10 пациентов, а NTRK3 у 6 (все случаи приходились на транслокацию ETV6-NTRK3).
Наиболее часто транслокации в генах NTRK1-3 встречаются при секреторной карциноме молочной железы ≈90% (2), типичным генетическим нарушением при этом гистологическом варианте является транслокация ETV6-NTRK3 (7 из 11 описанных случаев), что определяет необходимость диагностики наличия транслокаций в генах NTRK1-3 у всех пациентов с данным гистологическим вариантом метастатического РМЖ. Можно предложить следующий алгоритм проведения исследования у данных пациентов: иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с pan-NTRK. При положительном результате ИГХ — FISH на наличие транслокации NTRK3 или ОТ-ПЦР на наличие транслокации ETV6-NTRK3. При положительном результате ИГХ и отрицательном результате FISH/ОТ-ПЦР — рассмотреть выполнение NGS. Тестирование пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы на наличие транслокации генов NTRK1-3 нецелесообразно.
Ларотректиниб — высокоселективный ингибитор TRK, одобренный для лечения злокачественных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов с наличием транслокации генов NTRK1-3 вне зависимости от гистотипа. Объединенный анализ исследований NCT02122913, NCT02576431 и NCT02637687 включил 116 взрослых пациентов, 78% из них получили как минимум 1 линию системной терапии, а 68% ≥2 линий системной терапии (3) по поводу метастатического рака различных локализаций. Объективный ответ был зарегистрирован у 71% пациентов в общей популяции (в том числе 10% полных ответов) и у 71 % (N=10/14) в подгруппе с метастазами в головном мозге. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,9 месяцев, медиана общей выживаемости не была достигнута. Опубликован опыт применения ларотректиниба в лечении метастатического и местнораспространенного рака молочной железы с транслокацией генов NTRK1-3 (4). В исследование включено 6 пациентов, 3 из которых с секреторной карциномой, 2 — с тройным негативным и 1 — с люминальным HER2-негативным подтипом опухоли. Объективный ответ был зарегистрирован у 83% (N=5/6) пациенток, 1 пациентка с люминальным HER2-негативным раком имела прогрессирование на фоне терапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,1 мес., медиана общей выживаемости не была достигнута.
Энтректиниб — высокоселективный ингибитор ROS1 и TRK, одобренный для лечения злокачественных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов с наличием транслокации генов NTRK1-3 вне зависимости от гистотипа на основании результатов исследований ALKA-372-001, STARTRK-1 и STARTRK-2. Опубликованы результаты работы по изучению эффективности энтректиниба у пациентов с метастатическими или местнораспространенными злокачественными опухолями с транслокацией в генах NTRK1-3, включившей 74 пациента, в том числе 6 случаев рака молочной железы (1). Объективный ответ наблюдался в 63,5% случаев. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 11,2 мес. и 23,9 мес. соответственно. В подгруппе больных раком молочной железы объективный ответ был достигнут у всех пациентов (100%, N=6/6), а медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 10,1 и 23,9 месяцев соответственно.
Альтерации генов FGFR1-4 встречаются при различных злокачественных опухолях, наиболее часто при уротелиальном раке, холангиокарциноме. При раке молочной железы альтерации генов FGFR1-4 встречаются в 10,1% случаях, мутации в 1,5% и транслокации в 0,72%. При раке молочной железы наиболее часто альтерации в генах FGFR выявлены при люминальном подтипе (14,4%), наиболее редко — при HER2+ подтипе (7,7%) [5]. У пациенток с транслокациями FGFR также диагностировались мутации в следующих генах: TP53 (51.5%), FGF3/4/19 (32.9 -34.4%), PIK3CA (30.7%), MYC (29.6%), ESR1 (17.2%) и PTEN (10.6%) [5].
Эрдафитиниб- пероральный высокоселективный pan-FGFR ингибитор, одобренный для терапии взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим FGFR-положительным раком мочевого пузыря, после прогрессирования на фоне платиносодержащей химиотерапии. На ASCO 2022 были представлены результаты исследования RAGNAR по изучению эффективности эрдафитиниба в терапии различных метастатических злокачественных опухолей с транслокациями или мутациями в генах FGFR1-4 (6). В исследование было включено 178 пациентов, в том числе 14 рака молочной железы. Объективный ответ был зарегистрирован в 26,4% случаев, достоверных различий в подгруппах с наличием мутаций в генах FGFR1-4 или транслокаций не было- 26,8 и 27% соответственно. У 66,3% пациентов наблюдалось уменьшение размеров суммы таргетных очагов. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 5,2 и 10,9 месяцев соответственно. При раке молочной железы частота объективного ответа составила 42,9% (6/14).
Транслокации гена RET наиболее часто встречаются при раке щитовидной железы, аденокарциноме легкого, раке поджелудочной железы, а также в 0,17% (16/9693) случаев рака молочной железы, в основном при ER- подтипах (12/16, 75%) [7].
Опубликованы результаты исследования 1/2 фазы ARROW по изучению эффективности селективного ингибитора RET- пралксетиниба в терапии различных злокачественных опухолей с транслокацией RET (8). В исследование включено 23 пациента, медиана линий предшествующей терапии составила 2 (1-9). Объективный ответ зарегистрирован у 57% (13% полных ответов), уменьшение размеров таргетных очагов наблюдалось у 91% пациентов. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 7,4 и 13,6 месяцев соответственно.
Другим селективным низкомолекулярным ингибитором RET является селперкатиниб. В исследовании 1/2 фазы LIBRETTO-001 изучалась эффективность данного препарата в терапии метастатических или местнораспространенных злокачественных опухолей с транслокацией RET, исключая рак легкого и щитовидной железы (9). В исследование было включено 45 пациентов, большая часть (58%) с злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта. Объективный ответ наблюдался у 43,9% (18 из 41 оцененных пациентов). Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 13,2 и 18 месяцев. Также опубликован случай полного ответа на селперкатиниб при метастатическом люминальном HER2-негативном раке молочной железы, ассоциированном с транслокацией RET, продолжительностью >10 месяцев (10).
Таким образом, персонализированная терапия претерпевает стремительные изменения, с каждым годом появляются новые группы таргетных препаратов. На данный момент мы далеки от возможности назначения персонализированной терапии каждому пациенту. Однако, у небольшой части пациентов удается достичь впечатляющих результатов лечения.
Врач-онколог отделения химиотерапии № 1 НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина,
Жуликов Ярослав Андреевич
Врач-ординатор отделения химиотерапии № 1 НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина,
Дружинина Диана Ильясовна