SABCS 2022: результаты исследования 2-й фазы METALLICA

Профилактическое применение метформина у пациентов с HR+/HER2- мРМЖ и мутацией PIK3CA, получающих алпелисиб.

На SABCS 2022 представлен постерный доклад о результатах исследования 2-й фазы METALLICA, в котором изучался метформин в качестве препарата для профилактики алпелисиб-индуцированной гипергликемии у пациентов с распространенным гормонозависимым HER2-негативным раком молочной железы при наличии мутации в гене PIK3СА вне зависимости от исходной группы риска развития гипергликемии.

Путь PI3K регулирует захват глюкозы клетками, участвуя в передаче сигнала от рецептора инсулина. Блокада PI3K приводит к тому, что глюкоза не поступает в клетку, нарастает гипергликемия, что приводит к повышению уровня инсулина и инсулинорезистентности. Метформин снижает уровень глюкозы и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Основными критериями включения в исследование являлись:
· ECOG 0–1;
· Диссеминированный люминальный HER2-отрицательный РМЖ с наличием мутации PIK3CA;
· ≥1 предшествующей линии эндокринотерапии, назначенной по поводу распространенного РМЖ, или прогрессирование на ней или ≤12 месяцев после завершения нео-/адъювантной гормонотерапии, содержащей ингибиторы ароматазы;
· ≤1 линии химиотерапии, назначенной по поводу распространенного РМЖ;
Пациенты были распределены в две когорты в зависимости от уровня исходного гликозилированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак:
(A) пациенты с нормальной гликемией натощак <5,6 ммоль/л и гликозилированным гемоглобином (HbA1c) <5,7%;
(B) пациенты с преддиабетом: уровень глюкозы натощак 5,6-7,8 ммоль/л или HbA1c 5,7–6,4%.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1.

Первая неделя терапии включала применение фулвестранта в стандартной дозе и профилактический прием метформина 500 мг х 2 раза в сутки внутрь в дни 1-3 и далее 1000 мг х 2 раза в сутки. С 8-го дня начинался прием алпелисиба перорально в дозе 300 мг/сут.

Первичной конечной точкой явилась частота развития гипергликемии 3-4 степеней по шкале CTCAE v.4.03 на первых двух циклах лечения алпелисибом (8 недель). Оценка уровня глюкозы проводилась натощак методом самоконтроля и лабораторного подтверждения.

Вторичные конечные точки включали частоту развития гипергликемии любой степени тяжести, частоту нежелательных явлений, потребовавших неотложной терапии по шкале CTCAE v.4.03, частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинического ответа, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и безопасность.

Результаты

В период с 30 августа 2020 г. по 10 марта 2022 г. в исследование было включено 68 пациентов из 18 центров (48 в когорте A, 20 в когорте B). Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 58,8% пациентов имели висцеральное поражение. В общей сложности 66 (97,1%) пациентов ранее получали ингибиторы CDK4/6 и 13 (19,2%) пациентов получили химиотерапию по поводу прогрессирующего заболевания. Фулвестрант в качестве эндокринного партнера алпелисиба получали 63 (92,6%) пациента (45 в когорте А, 18 в когорте В). При медиане наблюдения в 8 месяцев 28 (41,2%) пациентов продолжают получать исследуемое лечение. Прогрессирование заболевания было основной причиной прекращения лечения, о чем сообщалось у 32 (47,1%) пациентов.

Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1:

Таблица 1

Первичная конечная точка исследования была достигнута:

• 1 пациент (2,1%) (95% ДИ, 0,8–9,5; p < 0,001) в когорте А и 3 пациента (15%) (95% ДИ, 4,5–33; p = 0,012) в когорте B имели эпизод гипергликемии 3-4 степеней в течение 2 первых циклов лечения.
• О прекращении приема алпелисиба, связанном с гипергликемией, в течение первых 2 циклов лечения не сообщалось.

Случаи гипергликемии 1-4 степеней тяжести в когорте А, В в течение первых 2 циклов лечения алпелисибом представлены в таблице 2:

Таблица 2

Вторичные конечные точки (представлены на рисунке 2):

• Медиана ВБП во всей группе больных составила 7,4 месяца.
• Среди пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания ЧОО составила 36,8%.

Рисунок 2

• Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были диарея (67,6% — любой степени; 13,2 % — 3-4 степени), тошнота (67,6% — любой степени) и астения (45,6% — любой степени; 2,9% — 3-4 степени). Сыпь 3-4 степеней наблюдалась у 2,9% пациентов. Оцениваемые нежелательные явления отражены на рисунке 3.
• О случаях гипергликемии 3-4 степеней после 2 курсов терапии не сообщалось.
• Не описано ни одного случая отмены алпелисиба из-за гипергликемии.
• Частота гипергликемии ниже, чем в исследованиях SOLAR-1 и BYLieve, что отражено в диаграммах на рисунке 3.

Рисунок 3

Частота гипергликемии, продемонстрированная в исследованиях METALLICA, SOLAR-1, BYLieve в когортах А и В, представлена на рисунке 4:

Рисунок 4

Таким образом, профилактическое использование метформина существенно снижает частоту и тяжесть гипергликемии и может стать новым стандартом для пациентов с HR+/HER2- распространенным РМЖ с наличием мутации PIK3CA, получающих алпелисиб в сочетании с фулвестрантом или другой эндокринотерапией.

Профиль безопасности и эффективности алпелисиба в комбинации с метформином сопоставим с результатами исследований SOLAR-1, BYLievе.

Источник:

A.Llombart Cussac et el. Metformin (MET) for the prevention of Alpelisib (ALP)-related Hyperglycemia (HG) in PIK3CA-mutated, Hormone Receptor-Positive (HR[+]) HER2-Negative (HER2[-]) Advanced Breast Cancer (ABC): The METALLICA study. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.143

Авторы:

Ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии №1 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, к.м.н. Ганьшина Инна Петровна

Аспирант отделения химиотерапии №1 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Курбанова Адель Руслановна