Кардиоонкология в 2022 году – фокус на 10 знаковых событий

Руководящие принципы Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2022 года по кардиоонкологии включают 272 рекомендаций, большинство из которых представляют собой определенные диагностические алгоритмы. Из-за отсутствия крупномасштабных рандомизированных исследований только 3% рекомендаций имели уровень доказательности А (21% В и 76% С). Руководство было составлено большой рабочей группой экспертов, подвергнуто критическому анализу и является первым официальным руководством в области кардиоонкологии. Ключевыми элементами являются изменение точки зрения пациента на траекторию сердечно-сосудистых заболеваний до, во время и после противоопухолевого лечения. В рекомендациях делается упор на стратификацию риска кардиотоксичности противоопухолевой терапии с использованием инструментов оценки риска Ассоциации сердечной недостаточности и Международного общества кардиоонкологов. В зависимости от стратификации риска (низкий, средний или высокий/очень высокий) рекомендуются различные превентивные стратегии, чтобы снизить риск сердечно-сосудистой летальности.

Определены основные исследования в области кардиоонкологии в 2022 году. Три статьи посвящены кардиотоксичности антрациклинов; в одно исследование также были включены пациенты с раком молочной железы, получавшие трастузумаб. В комплексном мета-анализе, включающий 9 рандомизированных контролируемых исследований и 1362 пациента, Lewinter А. с соавторами рассмотрели эффективность бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина (ИАПФ/БРА) для профилактики дисфункции левого желудочка со следующими ключевыми выводами: независимо от сопутствующей терапии антрациклинами или трастузумабом, ИАПФ/БРА и бета-блокаторами были связаны с более высокой фракцией выброса левого желудочка, хотя абсолютные различия по сравнению с плацебо были небольшими (HR 1,5% и 2,4% соответственно) и значимыми только для бета-блокаторов. Кроме того, кардиопротективные свойства иАПФ/БРА и бета-блокаторов, была более очевидной для трастузумаба, чем для антрациклинов.

В проспективном рандомизированном исследовании Hundley Е. с соавторами изучили, кардиопротективные свойства статинов у 279 пациентов с диагнозом рак молочной железы; ответ был «нет». Аторвастатин в дозе 40 мг в сутки, начатый за 2 дня до начала химиотерапии и в течении 2 лет на основе доксорубицина, не предотвращал снижения ФВ ЛЖ. Важно отметить, что пациенты с показаниями к статинотерапии были исключены из исследования, как и пациенты с ФВ ЛЖ <55% до начала химиотерапии. Рак молочной железы встречался в 85% случаев, средний возраст составлял ~ 50 лет, а средняя доза антрациклинов составляла всего 240 мг/м2. Соответственно, следует с осторожностью экстраполировать эти данные на пациентов с повышенным риском и с показаниями к приему статинов.

Также изучаются инновационные кардиопротективные стратегии, выходящие за рамки базовой терапии сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Lu с соавторами обнаружили, что доксорубицин приводит к подавлению кольцевой РНК, полученной из локуса рецептора инсулина (Circ-INSR) в кардиомиоцитах. Circ-INSR связывается с митохондриальным одноцепочечным ДНК-связывающим белком, сохраняя стабильность и репликацию митохондриальной ДНК и, в конечном итоге, функцию и структуру митохондрий. Подавление этой функции приводит к нарушению обмена веществ, гибели кардиомиоцитов и субклинической дисфункции миокарда ЛЖ. И наоборот, сверхэкспрессия Circ-INSR с помощью вирусного вектора или кольцевых «РНК-миметиков» предотвращает опосредованную доксорубицином кардиотоксичность в моделях in vitro и in vivo.

Среди сердечно-сосудистых факторов, повышающих риск кардиотоксичности, артериальная гипертензия является наиболее распространенной. Стремясь определить эту связь в большой популяции, Caneco F. с соавторами проанализировали административные данные больниц для 34 000 пациентов со злокачественными новообразованиями, встречающимся в Японии (примерно 50% составлял рак молочной железы, 30% колоректальный рак и 20% рак желудка). У пациентов с артериальной гипертензией риск развития сердечной недостаточности составлял 24%, ИБС 27% и фибрилляции предсердий 37% по сравнению с контрольной группой пациентов с целевыми цифрами АД (САД <120 мм рт. ДАД <80 мм рт.ст.). В совокупности эти данные подтверждают диагностические и терапевтические пороговые значения артериальной гипертензии, определенные в консенсусах Международного общества кардиоонкологов и Европейского общества кардиологов. Дальнейшие исследования должны будут определить клиническую значимость достигнутых целевых цифр АД у онкологических пациентов с точки зрения сердечно-сосудистой летальности.

С момента первого описания случаев фульминантного миокардита с ингибитором иммунных контрольных точек (ИКТ) в 2016 году возник интерес к определению ее молекулярного механизма. В генетической мышиной модели с гомозиготным нокаутом Pdcd1 и гетерозиготной делецией Ctla4 Axelrod F. с соавторами определили высокоактивированные и клонально размноженные CD8+ T-клетки как доминирующую иммунную популяцию, а истощение CD8+ T-клеток, как провоцирующего фактора миокардита, ассоциированного с ИКТ. Более подробное понимание молекулярных механизмов кардиотоксичности поспособствует разработке таргетных препаратов для профилактики сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевого лечения.

Хотя миокардит имеет большое значение, другие сердечно-сосудистые осложнения также встречаются у пациентов, получающих ИКТ. В когортном исследовании 700 пациентов Laenens A. с соавторами обнаружили 10% случаев сердечной недостаточности (СН), острого коронарного синдрома или ОНМК в течение года после начала терапии ИКТ, что почти в два раза выше, чем у онкологических больных, с альтернативной схемой противоопухолевой терапии, и более чем в три раза выше, чем у лиц без онкологических заболеваний. Наиболее частым проявлением была СН с сохраненной ФВ ЛЖ, составляющая почти 50% случаев, далее бессимптомное снижение ФВ ЛЖ (в 30% случаев); СН со сниженной ФВ ЛЖ составляла <20%, и менее 10% проявлялись синдромом Такоцубо.

У пациентов с амилоидозом сердца Martinez-Naharro R. с соавторами изучили изменения внеклеточного объема по данным МРТ в ответ на курсы полихимиотерапии. В ходе лечения увеличился процент больных с регрессом сердечного амилоидоза по данным МРТ (с 3 % через 6 месяцев до 38 % через 2 года), а процент больных с прогрессированием амилоидоза снизился (с 32 % до 10%). Изменения внеклеточного объема коррелировали не только с регрессом онкологического процесса, но и с увеличением выживаемости. Данные МРТ, NT-proBNP и тканевой миокардиальной допплерографии через 6 месяцев обладали предиктивной способностью с высокой чувствительностью и специфичностью.

Популяционное исследование, проведенное Paterson Е. с соавторами было посвящено анализу отдаленных кардиологических нежелательных явлений и показало что у онкологических больных риск развития инсульта, сердечной недостаточности и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) повышен на 44%, 62% и 243% соответственно, а риск смерти от сердечно-сосудистой патологии на 33% выше, чем у контрольной группы. Риск сердечно-сосудистых заболеваний был самым высоким на момент постановки диагноза и экспоненциально снижался с течением времени. Пациенты со злокачественными новообразованиями имели самый высокий риск развития ТЭЛА и ОНМК. Пациенты с диагнозом рак молочной железы и гематологическими злокачественными новообразованиями имели самый высокий риск СН и инфаркта миокарда и значительно более высокую сердечно-сосудистую смертность.

В другом популяционном исследовании с участием 100 000 пациентов с 9 различными формами онкологических заболеваний изучался риск сердечно-сосудистой смертности. Наблюдалось, что смертность от онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний была одинаковой через 11 лет после наблюдения. У лиц в возрасте 60–79 лет сердечно-сосудистая летальность превышала смертность от онкологических заболеваний. В совокупности эти данные подчеркивают важность сердечно-сосудистых заболеваний у онкологических больных, что должно способствовать к более ранней верификации и стратегии агрессивной профилактики.

Источник

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehac813/6965373

Авторы

Врач-кардиолог отделения клинико-диагностического ФГБУ НМИЦ ССХ ИМ. А.Н. БАКУЛЕВА, Акилджонов Фирдавс Рустамович

Ведущий научный сотрудник отделения клинико-диагностического ФГБУ НМИЦ ССХ ИМ. А.Н. БАКУЛЕВА, д.м.н. Асымбекова Эльмира Уметовна