PADA-1: переход с ингибиторов ароматазы на фулвестрант при появлении мутаций в гене ESR1
Переход на комбинацию фулвестрант+палбоциклиб либо продолжение приема ингибиторов ароматазы с палбоциклибом при распространенном гормонозависимым HER2-негативном раке молочной железы у пациенток с мутацией в гене ESR1 (PADA-1): рандомизированное исследование III фазы.
Комбинация ингибиторов ароматазы с ингибиторами CDK4/6 является золотым стандартом 1-ой линии лечения больных люминальным HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, однако у части пациенток мы наблюдаем быстрое прогрессирование заболевания на данной терапии. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что прогрессирование болезни на фоне ингибиторов ароматазы (ИА) часто связано с появлением соматических мутаций в гене ESR1, но в этих случаях отмечено сохранение чувствительности к конкурентному антагонисту эстрогеновых рецепторов — фулвестранту.
Мутация в гене ESR1 может быть определена методом ПЦР в циркулирующих опухолевых ДНК (ctDNA).
В исследовании PADA-1 изучалась эффективность раннего перехода с ИА на фулвестрант при появлении мутаций в гене ESR1 и безопасность комбинации фулвестранта с палбоциклибом.
В исследование включались пациентки 18 лет и старше, со статус ECOG0-2 и с впервые выявленным местнораспространенным/метастатическим гормонозависимым HER2-негативным раком молочной железы либо больные с подтвержденным прогрессированием болезни через 12 месяцев после прекращения адъювантной гормонотерапии ИА.
Все пациентки начинали лечение с приема ИА в комбинации с палбоциклибом. Далее больным выполнялось исследование мутации в гене ESR1 методом ПЦР каждые 2 месяца, при выявлении мутации и отсутствии прогрессирования на фоне терапии пациентки были рандомизированы (1:1) в две лечебные группы:
группа А — продолжение приема ИА в комбинации с палбоциклибом;
группа В — переход на комбинацию фулвестранта с палбоциклибом
Подробно дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Дизайн исследования PADA-1
Результаты: В период с 2017г. по 2019г. в исследование включено 1017 больных, из них у 279 (27%) в процессе терапии выявлена мутация в гене ESR1 и 172 (17%) пациента были рандомизированы (1:1) в лечебные группы А (n=84) и В (n=88).
Медиана наблюдение составила 26,0 мес. с момента рандомизации. Медиана ВБП в группе В достигла 11,9мес. (95%ДИ 9,1-13,6мес.) против 5,7мес. (95%ДИ 3,9 мес.-7,5 мес.) в группе А (ОР= 0,61, 95% ДИ 0,43–0,86; p=0, 0040) (рисунок 2).
Рисунок 2. График выживаемости без прогрессирования.
Несмотря на достоверное увеличение медианы ВБП в группе фулвестрант и палбоциклиба, медианы времени до назначения химиотерапии сопоставимы: 13,1 мес. (10.8–17.6) в группе А и 14,6 мес. (11.8–17.0) в группе В (ОР= 0.91, 95% ДИ 0,62–1,33; p=0,60).
Профиль токсичности был идентичен в лечебных группах: наиболее частое нежелательное явление (НЯ) 3ст. и более была нейтропения, зарегистрированная в 41,7% случае при терапии ИА в комбинации с палбоциклибом против 44,3% в группе фулвестранта и палбоциклиба, частота лимфопении 3ст. и более составила 3,6% и 4,5% соответственно. НЯ, оцененные исследователями как клинически значимые, в группе ИА и палбоциклиба были представлены нейтропенией 4ст. (1,2%) и слабостью 3ст. (1,2%), в группе фулвестрант и палбоциклиба — нейтропения 4ст. (1,1%).
Список литературы:
1) François-Clément Bidard, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022. Published online September 29, 2022 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00555-1
Автор
Врач-онколог отделения химиотерапии №1 ФГБУ НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина, к.м.н. Базаева И.Я.