VIOLETTE: комбинация ингибитора PARP1 с ингибитором ATR или ингибитором WEE1

VIOLETTE: Комбинация ингибитора PARP1 (Олапариб) с ингибитором ATR (Цераласертиб) или ингибитором WEE1 (Адавосертиб) не улучшила выжи-ваемость без прогрессирования при метастатическом тройном негативном раке молочной железы в сравнении с монотерапией Олапарибом.

Герминальные мутации в генах BRCA1/2 встречаются примерно в 5% всех случаев рака молочной железы (РМЖ), а при тройном негативном подтипе — 15-20%.

Наличие мутаций в генах BRCA1/2 приводит к нарушению процесса гомологичной рекомбинации (HRR) и повышает чувствительность к препаратам, формирующим двухцепочечные разрывы ДНК, и ингибиторам PARP. Однако, нарушение HRR также может быть вызвано наличием герминальных или соматических мутаций в других генах (ATM, PALB2, BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D и т.д.), что встречается примерно в 60% случаев тройного негативного рака молочной железы (1).

Ингибиторы PARP (Олапариб, Талазопариб) показали свою высокую эффективность при метастатическом HER2-негативного РМЖ с наличием герминальных мутаций в генах BRCA1/2 (2,3). Эффективность ингибиторов PARP1 активно изучается при различных опухолях с нарушением гомологичной рекомбинации. В исследовании II фазы TBCRC 048 Олапариб продемонстрировал высокую частоту объективных ответов в подгруппе пациентов с метастатическим РМЖ с наличием соматических мутаций в генах BRCA1/2 и герминальных мутаций в гене PALB2 (4).

Одним из перспективных направлений в терапии пациентов с метастатическим РМЖ с наличием мутаций в генах гомологичной рекомбинации (HRRm) является изучение комбинаций ингибиторов PARP1 и белков регуляторов клеточного цикла (ATR, WEE1). Ингибирование белков ATR и WEE1 ускоряет переход из фазы G2 в М-фазу клеточного цикла, тем самым нарушая процесс репарации в S- и G2-фазах клеточно-го цикла, приводя к коллапсу репликационной вилки. Комбинация ингибиторов PARP1 и WEE1/ATR обладает синергизмом на клеточных моделях опухолей молочной железы и яичников (5).

На конгрессе ESMO Breast Cancer 2022 были представлены результаты рандомизирован-ного исследования II фазы VIOLETTE, в котором сравнивалась эффективность Олапари-ба в монорежиме и в комбинации с ингибитором ATR (Цераласертиб) или ингибитором WEE1 (Адавосертиб) во 2-3 линиях терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы (6). Стратификация пациентов на три группы осуществлялась по ре-зультатам исследования FoundationOne: BRCA1/2 mut; HRRm (без мутаций в генах BRCA1/2) и группа с отсутствием дефицита гомологичной рекомбинации ( non-HRDm). Пациенты рандомизировались в три группы 1:1:1- Олапариб в монорежиме, Олапариб + Цераласертиб и Олапариб + Адавосертиб (рисунок 1).

Рисунок 1. Дизайн исследования VIOLETTE

Первичной конечной точкой было улучшение медианы выживаемости без прогрессиро-вания (ВБП). В исследование было включено 273 пациентки, из них 96 BRCA1mut, 47 HRRm и 130 non-HRRm. Набор в группу комбинации Олапариба и Адавосертиба был за-вершен досрочно в связи с выраженной гематологической токсичностью.

После промежуточного анализа набор в исследование был досрочно завершен в связи с отсутствием достоверных различий в медиане выживаемости без прогрессирования. Ни-же приведен сравнительный анализ эффективности Олапариба в монорежиме и в комби-нации с Цераласертибом.

Отношение рисков (ОР) прогрессирования составило 1,02 (90% доверительный интервал [ДИ] 0,63–1,66; р=0,94) у пациентов с мутациями в генах BRCA (n=96); 0,54 (90% ДИ 0,28–1,03; р=0,13) у пациентов в группе BRCA1wt HRRm (n = 47) и 0,76 (90% ДИ 0,50–1,14; p = 0,30) у пациентов без мутаций в генах HRR (n = 130). Также добавление церала-сертиба к олапарибу не увеличило частоту объективного ответа (ЧОО) по сравнению с монотерапией олапарибом у пациентов с мутациями BRCA (50,0% против 44,2%) или пациентов с мутациями пути HRR (20,0% против 15,0%). Однако комбинация была свя-зана с более высоким ЧОО среди пациентов в группе non-HRRm (15,4% против 3,9%) (ОР 4,45; 90% ДИ 1,30–21,20; p = 0,04).

Частота прогрессирования Медиана ВБП, есс. (90% ДИ) HRR p value
Олапариб Олапариб+
Цераласертиб
Олапариб Олапариб+
Цераласертиб
Все пациенты 72/114 (63) 73/112 (65) 3,6 (2,9-5,4) 5,3 (3,7-5,5) 0,79 (0,59-1,04) 0,18
BRCAm 23/43 (53) 25/40 (63) 7,3 (5,5-8,1) 7,4 (5,3-7,8) 1,02 (0,63-1,66) 0,94
BRCA1/2 HRRm 15/20 (75) 14/20 (70) 1,9 (1,8-3,6) 3,9 (1,9-7,4) 0,54 (0,28-1,03) 0,13
non-HRRm 34/51 (67) 34/52 (65) 1,9 (1,8-2,9) 3,6 (2,7-3,8) 0,76 (0,5-1,14) 0,30

Сюзетт Делалог из Института Гюстава Русси характеризует полученные результаты следующим образом:

« Несмотря на отрицательный результат, полученный в данном исследовании, добавле-ние Цераласертиба к Олапарибу улучшило как ЧОО, так и медиану ВБП в группе паци-ентов с отсутствием мутаций в генах гомологичной рекомбинации (non-HRRm). В сово-купности эти результаты показывают, что олапариб эффективен только у пациентов с метастатическим раком молочной железы с мутациями в генах BRCA, а у пациентов без мутаций в генах BRCA1/2 следует продолжить изучение эффективности ингибиторов ATR в последующих исследованиях ».

Список литературы:

  1. Loibl et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neo-adjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto. JCO 2018.
  2. Litton et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. The NEJM 2018
  3. Robson et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The NEJM 2017.
  4. Tung et al. TBCRC 048: Phase II Study of Olaparib for Metastatic Breast Cancer and Mutations in Homologous Recombination-Related Genes. JCO 2020.
  5. Barnieh et al. Progress towards a clinically-successful ATR inhibitor for cancer therapy
  6. 6. Tutt VIOLETTE: A RANDOMISED PHASE 2 STUDY OF OLAPARIB + CERALASERTIB OR ADAVOSERTIB VS OLAPARIB ALONE IN PATIENTS WITH METASTATIC TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER (NCT03330847). ESMO Breast Cancer 2022.

Автор

К.м.н. Жуликов Ярослав Андреевич
Врач-онколог НМИЦ «Онкологии им. Н.Н. Блохина»